• ciprofloxacine : FR Ciflox®; USA Cipro®, Ciprobay®, Ciproxin®, Maroc : Ciproxine® et générique Catex®
• énoxacine : FR Enoxor®, Penetrex®; USA †Enroxil®, †Penetrex®.
• fléroxacine : USA †Megalone®, †Roquinol®.
• loméfloxacine : FR Logiflox®, Décalogiflox®; USA †Maxaquin®.
• norfloxacine : FR Noroxine®; USA ‡Janacin®, ‡Lexinor®, ‡Noroxin®, ‡Quinabic®.
• ofloxacine : FR Oflocet®, Monoflocet®; USA †Floxin®, †Oxaldin®, †Tarivid®.
• péfloxacine : FR Péflacine®; USA †Peflacine®.

Mécanismes toxiques possibles

Ces substances génèrent de nombreux effets secondaires, dont parfois de lourdes invalidités temporaires ou définitives. Des effets tendineux, allant jusqu'à la rupture de tendon(s) en divers endroits du corps ont été signalés dès 1983. Les années 1990 seront marquées par une crise de confiance exemplaire^[20] de la part des prescripteurs, en particulier en France. Les essais sur les animaux montrent de plus un potentiel cancérigène sur tous les mammifères et tératogène sur le rat^[21], d'atteintes cartilagineuses graves sur la plupart des mammifères immatures.

En 1997, l'article de l'équipe des spécialistes Français Marcel-François Kahn et Gilles Hayem, "Tendons et fluoroquinolones: des problèmes non résolus"^[22] décrit les effets tendineux des fluoroquinolones. La péfloxacine, accusée depuis des années de provoquer de nombreuses tendinopathies, deviendra marginale. La concentration de fluoroquinolone dans le cerveau est importante et est à l'origine d'effets neuro-psychiatriques comparables à ceux des benzodiazépines. Les fluoroquinolones représentent 4% de tous les effets psychiatriques notifiés à l'Afssaps ; cela les situe en huitième position, n'étant précédées que par des neuroleptiques.

Les mécanismes toxiques ne sont pas clairement établis :

1) captation des cations, en particulier le magnésium, altérant le métabolisme cellulaire et induisant une production de toxines létales pour les cellules. Il a été démontré chez le rat que la carence en magnésium entraîne des lésions tendineuses similaires à celles observées avec les fluoroquinolones.

2) effet toxique direct : l'ADN du noyau serait directement endommagé, comme dans le cas des bactéries. Cette hypothèse expliquerait la rapidité de survenue des effets toxiques observés chez certains sujets. Le potentiel d'action de la ciprofloxacine sur l'ADN des cellules humaines, récemment mis en évidence, appuie cette hypothèse.

3) altération du métabolisme mitochondrial : émise en 1997, cette hypothèse est remise en cause par des études plus récentes. Si l'ADN mitochondrial est effectivement une cible des fluoroquinolones, les concentrations nécessaires pour obtenir une toxicité importante dépasseraient largement les concentrations thérapeutiques.

La rémanence des fluoroquinolones dans les tissus expliquerait le passage à la chronicité de certaines séquelles^[23]: un seul cachet peut provoquer des remaniements tendineux pendant 6 mois chez le rat. Il faudrait selon certains fabricants environ 6 mois pour que la concentration en fluoroquinolones descende sous le seuil d'action.

Litiges et procès

Pfizer et l'affaire du Trovan

Cette affaire, ébruitée dès 2000, aurait inspiré le roman "La constance du jardinier" à John le Carré ainsi que le film qui a été tiré du livre.

Le 7 mai 2006, le Washington Post fait état d'un rapport des autorités nigérianes mettant en cause le leader pharmaceutique mondial Pfizer qui aurait pratiqué un essai illégal de la trovafloxacine (Trovan®) en 1996 sur près de 200 enfants et nourrissons à l'occasion d'une épidémie de méningite, provoquant des décès et de lourds handicaps liés en particulier à de l'arthrite^[24]. Pfizer affirmera avoir obtenu l'accord oral des familles des enfants.

Pfizer, engagé dans une longue bataille judiciaire sur cette affaire, a finalement le 30 juillet 2009 accepté de verser aux autorités nigérianes la somme de 75 millions de dollars en échange de l’arrêt des poursuites^[25].

Le médicament concerné, une fluoroquinolone possédant 3 atomes de fluor, a été mis sur le marché en 1998 en Europe avant d'être interdit en raison de graves effets hépatiques^[26]. Il n’a jamais été autorisé en France.

Pfizer a commercialisé en France le Logiflox® (loméfloxacine), une autre fluoroquinolone qui serait responsable d'effets graves chez certaines personnes. Il a revendu ce médicament fin 2005 au laboratoire Biocodex.

Le FDA et l’affaire des « encadrés noirs »

La littérature médicale rapporte pour la première fois en 1972 des effets indésirables musculo-squelettiques attribués à l’acide nalidixique, ancêtre des quinolones^[27]. Onze ans plus tard, des cas de maladies rhumatismales sont signalés suite à l’usage de la norfloxacine, une fluoroquinolone^[28]. En réponse à une lettre publiée à ce sujet en 1995 dans le New England Journal of Medicine, des officiels du FDA américain (Food and Drug Administration) se déclarent prêts à « mettre à jour la notice de toutes les fluoroquinolones commercialisées, afin d’y inclure un avertissement concernant le risque de rupture tendineuse »^[29].

En août 1996, constatant que FDA n’a pas tenu son engagement, Public Citizen (une association de défense des consommateurs créée par Ralph Nader) dépose une pétition pour obliger le FDA à agir^[30]. Deux mois plus tard le FDA, faisant droit à cette pétition, publie une alerte dans son bulletin médical et ordonne que les notices des fluoroquinolones soient modifiées, afin d’inclure une information sur le risque tendineux.

Neuf ans plus tard, en 2005, la Procureure Générale de l’Illinois dépose une seconde pétition auprès du FDA. Elle va plus loin cette fois-ci et demande une mise en garde renforcée concernant le risque de rupture tendineuse, qui se traduise par un avertissement encadré de noir sur la notice des fluoroquinolones (Black Box Warning) ainsi que par l’envoi de lettres d’information aux prescripteurs. Le FDA répond qu’il n’a pas encore pris de décision en ce sens. L’encadré noir représente le plus haut niveau de mise en garde dont le FDA dispose.

En 2006, Public Citizen, soutenu par la Procureure Générale de l’Illinois, vient appuyer la demande d’encadré noir par une troisième pétition^[31].

Le FDA n’ayant répondu ni à la seconde ni à la troisième pétition, alors que la loi l’y obligeait, Public Citizen engage un procès en janvier 2008 pour le forcer à réagir^[32]. Le 7 juillet 2008 , la justice donne raison à Public Citizen. Le FDA demande alors aux fabricants de fluoroquinolones systémiques d’apposer un encadré noir sur leurs notices et également d’élaborer un guide thérapeutique destiné à sensibiliser les patients au risque de rupture des tendons^[33]. Les autorités sanitaires canadiennes ont adopté les mêmes mesures d'avertissement le 10 juillet 2008.

La France n’a pas pour l’instant mis en place un tel niveau d'alerte, les tendinites sont simplement mentionnées dans les sections « mises en garde » des notices. Cela crée une importante incohérence entre les avertissements données aux consommateurs européens et ceux dont bénéficient les consommateurs nord-américains. Les données de pharmacovigilance disponibles indiquent pourtant un risque accru de tendinopathies pour le consommateur français, qui pourrait être lié à l'utilisation plus grande en France de produits glucocorticoïdes amplifiant les effets indésirables tendineux des fluoroquinolones. Cette différence sur les notices des fluoroquinolones a connu un précédent notable et toujours d'actualité: bien que les risques d'atteintes séquellaires du système nerveux périphérique soient obligatoires depuis 2004 dans les notices américaines, ils sont absents des notices françaises.